Eesti Looduse fotov�istlus
2009/12



   Eesti Looduse
   viktoriin


   Eesti Looduse
   fotovõistlus 2012




   AIANDUS.EE

Eesti Loodus
artikkel EL 2009/12
Organismi immuunvastus gripiviirusele

Kik viirused on obligatoorsed rakusisesed parasiidid, nad ei ole vimelised ise oma valke snteesima. Seetttu on nad paljunemisvimelised ainult nakatatud raku sees. Iga viiruse genoom sisaldab alati vaid ht tpi nukleiinhapet: kas RNA vi DNA. Gripiviirus kahjustab tugevalt inimese hingamisteid katvat epiteelkude ning kopse kaitsvaid immuunrakke, mis on immuunssteemi olulised kaitsebarjrid. Sel viisil phjustab see viirus suurenenud vastuvtlikkust bakteriaalsetele superinfektsioonidele.

Gripiviirused kuuluvad Orthomyxoviridae sugukonda (kr. orthos veatu ja myxo lima ) ning neid on kolm perekonda: A, B ja C. Nende kikide genoom koosneb negatiivse polaarsusega RNA-molekulidest, mida A- ja B-viirustel on kaheksa ning C-viirusel seitse. Virion vib olla nii kerakujuline (80120 nm) kui ka moodustada niitjaid struktuure [11]. Ainult sellise eraldi segmentidest koosneva viiruse genoomi puhul on vimalik, et need segmendid lhevad raku sees vahetusse, kui kaks eri viiruse tve korraga sama rakku nakatavad ja nii tekib uute omadustega (reassortantne) viirus.

A-gripiviiruse kaheksa RNA-molekuli kodeerivad 11 valku: hemaglutiniin (HA), neuroamidaas (NA), tuumavalk (NP) maatriksvalgud (M1 ja M2), mittestruktuurne valk (NS1), struktuurne valk (NS2; uue nimega NEP) ja polmeraasid (PA, PB1, PB1F2, PB2) (# 1). Pinnavalgud HA ja NA on viirusel enim varieerunud.
HA molekuli kasutab viirus rakule seondumiseks ja seejrel rakku sisenemiseks; neuroamidaasi abil aga lahkuvad uue plvkonna viiruspartiklid rakust. M1 moodustab viiruse lipiidse membraani alla tugevdava maatriksi ning M2 seda lbivaid ioonkanaleid (tites htlasi pinnavalgu rolli). Viiruse RNA replikatsiooni ja transkriptsiooni eest vastutavad valgud PB1, PA ning NP. NS1 inhibeerib interferoonivastust ning PB1F2 soodustab apoptoosi teket.

Viiruse sisenemine. A-gripiviirus paljuneb lemiste hingamisteede epiteelirakkudes, monotstides, makrofaagides ja teistes leukotstides [1]. Grippi nakatumine, haiguse kliiniline kulg ja paranemine olenevad organismi sattunud viiruspartiklite hulgast, viiruse paljunemise kiirusest, organismi fsioloogilisest seisundist ja immuunvastusest.
A-gripiviiruste edukas levik imetajate hulgas phineb hit and run (peida ja jookse) taktikal: esmalt phjustab viirus geda nakkuse, seejrel levib aga edasi jrgmisse peremehesse. Niisugune viirus paljuneb kiiresti, levib kergesti eluthtsatesse organitesse ja phjustab suuri koekahjustusi. Et sellise viirusega edukalt videlda, on organismil vaja kiiret ja robustset immuunvastust.
Gripiviirus siseneb organismi hingamisteede limaskestade kaudu, seondudes sealsete epiteelirakkude pinnal ekspresseeritud siaalhappe molekulidega. Hingamisteid kattev ripsepiteel koos lima tootvate rakkudega on viirusele mehaaniline barjr, mida paljud viirused ei suuda letada.
Viiruse sisenemist epiteelirakku saavad takistada viirusespetsiifilised IgA antikehad, mis on tekkinud sama antigeeniga eelneva kokkupuute tagajrjel. Vhemal mral takistavad viirust ka mukoproteiinid, mis on vimelised seonduma viiruse hemaglutiniiniga.
Mida rohkem viiruse partikleid hingamisteedesse satub, seda rohkem epiteelirakke nakatub. Enamik viiruse partikleid seondub epiteelraku membraaniga juba kaks kuni viis minutit prast hingamisteedesse sattumist. Rakku sisenemine vtab virionidel aega 1520 minutit.
Niipea, kui viiruse esimesed ribonukleoproteiinid juavad rakutuuma ehk umbes 30 minutit prast nakatumist, hakatakse selles rakus hulgi tootma viiruse mRNA-d. mberllitumine viiruse mRNA-de produktsioonilt viiruse genoomide produktsioonile leiab aset umbes kolm tundi prast nakatumist. Uued viirused satuvad rakuvlisesse keskkonda uusi rakke nakatama keskmiselt viis tundi prast organismi esmast nakatumist [6].
Seega paljuneb gripiviirus organismis vga kiiresti ja haigussmptomite vljakujunemise kiirus jb vahemikku hest seitsme pevani. Kiirus oleneb sellest, kas organismi sattus korraga paar vi paar miljonit virioni ning loomulikult ka organismi individuaalsest immuunvastusest.
Organismisisene viirusvastane kaitse koosneb nii kaasasndinud ehk loomuliku (ingl. innate) kui ka omandatud (ingl. adaptive) immuunsuse elementidest. Loomulik immuunsus on aktiivne juba enne patogeeni sisenemist, selle vastus on kiire ja robustne ning phineb sellel, et tuntakse ra teatud molekulid vi struktuurid, mida leidub viirustes, kuid pole peremeesorganismis. Niteks vib siin tuua kaheahelalise RNA (dsRNA), 5trifosfaadiga heahelalise RNA (ssRNA), tstoplasmaatilise ja metleeritud DNA (CpG).
Antiviraalse loomuliku immuunsuse hulka kuuluvad Toll-retseptorite sarnased retseptorid (TLR), tstoplasmaatilised helikaasid RIG-I ja MDA-5, komplement, interferooni ssteem (IFN ja IFN aktiveeritavad geenid) ja rakud, mis vivad kas fagotsteerida vi tappa viirusega nakatunud rakke. Loomulik immuunsus elimineerib enamiku nakkusi, ilma et haigus ldse vlja juaks kujuneda. Kiirelt paljunevate vi vga arvuka sissetungiga patogeenide krvaldamiseks aktiveeritakse ka adaptiivne immuunssteem.
Adaptiivse immuunssteemi rakud (B- ja T-rakud) tunnevad ra kindla patogeeni ksikuid liike. Immuunvastus kivitatakse hingamisteedega piirnevates lmfislmedes, kuhu viiruse paljunemise koldest siirduvad antigeeni (gripiviirust) esitlevad rakud. Enamasti on need dendriitrakud (DC) ja antigeen on esitletud nende pinnal kompleksis spetsiaalse valguga, koesobivusantigeeniga (MHC; lhend tuleb inglise keelest: major histocompatibility complex).
Lmfislmes patogeeni ra tundnud rakud aktiveeruvad, paljunevad klonaalselt ja diferentseeruvad nii efektor- kui ka mlurakkudeks. See toimub umbes nelja-viie peva jooksul, mille vltel lmfislmed suurenevad ja muutuvad valulikuks. Sel ajal valitakse neis antigeeni vastu thusamaid B- ja T-rakukloone.
Valmis efektorrakud suunduvad vere ja lmfi kaudu lmfislmest tagasi pletikukoldesse, kus tstotoksilised T- (Tc-) rakud tapavad viirusega nakatunud rakke ning B-plasmarakud toodavad viirusvastaseid antikehi. Immuunvastuse, kas haiguse vi vaktsineerimise jrel tekkinud B- ja T-mlurakud migreeruvad luudisse ja psivad seal peaaegu kogu inimese eluaja.
Kokku on organismis sama retseptoriga mlurakke vhe ja kuigi nad paljunevad kiiresti nende arv kahekordistub iga kuue tunni jrel , vtab see umbes kaks peva aega, enne kui nende hulk on piisav haigustekitaja inaktiveerimiseks. Samas aga paljuneb viirus kuue tunni jooksul tuhat korda kui loomuprane immuunsus nakkuse alguses viiruse paljunemist ei kontrolliks, saaks see organismile fataalseks.

Interferoonid, tstokiinid ja palavik. Viirusega nakatunud rakkude esmane kaitse selleks, et organismi sissetungijast alarmeerida, on interferooni ja proinflammatoorsete tstokiinide sntees. Interferoone on kolme liiki: IFN I (IFNa, IFNb, IFNe, IFNk, IFNw), IFN II (IFNg) ja IFN III (IFN l; IL28/29). IFNa toodavad leukotsdid, IFNb fibroblastid ja IFNg T- ja NK-rakud.
Interferoonidel on viirusvastane toime: nad muudavad veel nakatumata rakud viiruse suhtes resistentseks ning juba viirusega nakatunud rakkudes indutseeritakse viiruse genoomi ja valkude lagundamine [13]. Seega takistab interferoon viiruse levikut veel nakatamata rakkudesse ja seetttu ka viiruse reproduktsiooni. Gripiviiruse mittestruktuurne valk (NS1) pidurdab interferooni antiviraalset mju, mis kiirendab tunduvalt viiruse paljunemist rakus, olles seega ks gripiviiruse leviku edukuse aluseid [7].
Prast rakumembraani lbimist siseneb viirus endosoomi ja sealt edasi fagolsosoomi, kus olenevalt raku tbist on ekspresseeritud viirust ratundvad retseptorid TLR3 (tunneb ra kaheahelalist RNA-d ehk dsRNA) ja TLR8 (tunneb ra heahelalist RNA-d ehk ssRNA). On nidatud, et gripi puhul on TLR8 signaalilekandes vhemalt niisama oluline kui TLR3.
Happelises keskkonnas eemaldatakse viiruse nukleiinhappeid kaitsev valguline kest ning TLR3 ja TLR8 on vimelised sissetungijat ra tundma, rakutuuma signaliseerima ning vallandama interferooni ja proinflammatoorsete tstokiinide snteesi [9]. sRIG-I ja MDA-5 tunnevad ra tpilisi viiruse replikatsiooni saadusi tstoplasmas ning aktiveerivad samuti interferooni ja tstokiinide tootmist, kuid eri rada pidi [17]. Interferooni ja proinflammatoorsete tstokiinide sntees algab juba esimesel nakkuspeval.
Ehkki kik tuumaga rakud on vhesel mral vimelised tootma IFNI, on peamised IFNI allikad viirusnakkuste korral plasmatstoidsed dendriitrakud, tootes seda umbes tuhat korda teistest rakkudest rohkem. IFNg tootjad on peamiselt T-rakud ja NK-rakud ning paljud rakud, sealhulgas dendriitrakud (DC), toodavad IFN III.
Viirusinfektsiooni gedas faasis on I tbi IFN (IFNa/b) kuni sada korda thusama antiviraalse toimega kui IFNg, mis on vga oluline krooniliste viirushaiguste puhul. Interferoonid (a/b ja ka l) on indutseerinud niteks Mx valgu, millel on otsene antiviraalne toime paljude viiruste vastu. Mx koguneb tstoplasmasse, seondub viiruse valkudega ja blokeerib replikatsiooni [12].
Lisaks antiviraalsele mjule aktiveerivad interferoonid ka immuunssteemi rakke, niteks makrofaage ja NK rakke, ning soodustavad antiviraalset (Th1 tpi) immuunvastust. Interferoonid kutsuvad esile koesobivusantigeenide (ingl. major histokompatebility complex; MHCI ja MHCII) ekspressiooni raku pinnal ja proteosoomide tootmist raku sees. Mlemad ssteemid aitavad rakus toodetud viiruse valke raku pinnal tuvastada. See vimaldab T-rakkudel viirusega nakatunud rakke ra tunda ning vajaduse korral kivitada viirusvastase adaptiivse immuunvastuse.
Juba infektsiooni algfaasis indutseerivad interferoonid proinflammatoorsete tstokiinide interleukiin-1 a ja b (IL1a/b, tumor nekrosis faktor α ja β ehk TNF α ja β), IL6, IL8 ja MIP-1a tootmist [14]. Tstokiinide leidumine veres on esimene tunnus, et organism on viirusega nakatunud. Proinflammatoorsed tstokiinid inhibeerivad hpotalamuse soojatundlikke neuroneid, mille tagajrjel tuseb termoregulatsiooni algpunkt mne kraadi vrra ehk lihtsamalt eldes tekib palavik. Krgenenud kehatemperatuur kiirendab immunoloogilist vastust, kiirendab fagotstoosi, soodustab lmfotstide paljunemist ja antikehade produktsiooni.
Uuringud on nidanud, et tstokiinid IL1a/b, TNFa/b, IL6, IL8 IFNa ja IFNg ilmnevad inimese ninaneelusekreedis juba teisel nakkusjrgsel peval. Et eraldi vetuna ei korreleeru mitte kski nendest tstokiinidest gripiviiruse tekitatud haiguse raskusega, vib arvata, et tegemist on kas tstokiinide koosmju vi samade signaaliradade kasutamisega. Selle koosmju tagajrjel tekib ajus peale palaviku ka nn. haiguskitumise sndroom: motoorne ja sotsiaalne passiivsus ning isutus.

Rakuline ja humoraalne immuunsus. NK-rakud (NK, ingl. natural killer cells) on loomuprase ja robustse immuunssteemi osa. Nad on vga thusad tapma rakke, mis on kas stressis vi ei ekspresseeri oma pinnal piisaval hulgal koesobivusantigeene. Nimelt vheneb paljude viirusnakkuste tagajrjel raku MHC I/II molekulide sntees, samuti vivad ekspresseeruda stressimarkerid.
NK-rakkude eelis Tc ees on see, et nad on vimelised lsima viirusega nakatunud rakke kohe nakatumise jrel niipea, kui rakkude pinnal on nha markerite muutused [10]. Viirusega nakatunud rakkude toodetud interferoon aktiveerib omakorda NK-rakke, suunates neid viirusega nakatunud rake lsima. NK-rakkudest mlurakke ei teki.
Viirusvastane esmane kaitse (interferoonid, NK-rakud, komplement) hoiab infektsiooni kontrolli all, andes adaptiivse immuunssteemi viiruse spetsiifilistele B- ja T-rakkude kloonidele aega tekkida ja paljuneda. Phimtteliselt vib esmane kaitse vikese ulatusega infektsioonid ka tielikult krvaldada.
Viirusespetsiifilised Tc-rakud, abistajarakud (Th) ja B-rakud on omandatud immuunsuse osad ja lisanduvad esmase nakkuse korral viirusvastasesse vitlusse alles umbes neli vi viis peva prast nakatumist. See-eest on nad aga vga thusad ja nende kloonide moodustudes alaneb viiruse kontsentratsioon organismis oluliselt.
Nendest rakkudest moodustuvad ka mlurakud, mille kloonid aktiveeruvad sama viiruse jrgmisel sisenemisel kiiremini, umbes kahe peva jooksul, suutes viiruse paljunemise peatada nii thusalt, et haigustunnused ei kujunegi vlja. Vaktsineerimise mte selles seisnebki.
Nakkus ja vaktsineerimine mlemad kivitavad nii B- kui T-rakulise immuunvastuse, kuigi nakkus tekitab tavaliselt laialdasema immunoloogilise mlu, kuna see vimaldab viiruse valkude snteesi ja esitlust raku pinnal. Eksperimentaalselt nakatatud inimestel on leitud, et krge antikeha tiiter ja Tc tase korreleeruvad vhema viiruse paljunemisega [16].
Th-rakud on peamiselt tstokiinide tootjad ning nii B-rakkude kui ka Tc-rakkude abistajarakud. Th-rakkude toodetud tstokiinid on olulised B-rakulise immuunvastuse algatajad ja suunavad nii isotbi vahetust (seda, millise konstantse osaga antikehi B-rakk toodab) kui ka afiinsuse valmimist (antikeha tugevamat seondumist antigeeniga). Th-rakkude tstokiinid kutsuvad viirusinfektsiooni kohas esile pletikulise vastuse ning aktiveerivad makrofaage.
Tc-rakud tapavad viirusega nakatunud rakke vaid sel juhul, kui viiruse valk on esitletud rakkude pinnal koos MHCI-molekuliga. Kui nakkuse tagajrjel peatub MHCI ekspressioon, siis neid nakatunud rakke Tc-rakud lsida ei saa, kuna puudub rakkudevahelise snapsi loomiseks vajalik retseptor. NK-rakud lsivad just selliseid rakke, kus MHCI puudub. Seega on viirusnakkuse krvaldamiseks vajalikud nii Tc- kui ka NK-rakud.
Neutraliseerivad antikehad on viirusvastases kaitses vga olulised, kuna nad suudavad tkestada viiruse sisenemise rakku. Antikehad soodustavad fagotstoosi ja viiruse lsi komplemendi vi NK-rakkude vahendusel. Kuid seda loomulikult juhul, kui antikeha on organismis olemas enne viiruse saabumist, mis eeldab kas eelnevat vaktsineerimist vi sama nakkuse varasemat pdemist.
Esmasel kohtumisel antigeeniga on B-raku kloonide paljunemine aeglasem kui Tc-rakkudel, vttes thusa antikehatiitri tekkimiseni aega vhemalt kuus peva. Gripi puhul korreleerub nakkuse trjumine paremini tstotoksiliste rakkude aktiivsuse kui antikeha tiitriga [14].

Sekundaarsed infektsioonid. Vga sagedased gripitsistuste tekitajad on gripinakkusele jrgnevad bakteriaalsed superinfektsioonid, mis krooniliste haigete ja vanemate inimeste puhul vivad sageli lppeda surmaga. Gripijrgse hingamisteede bakteriaalse nakkuse tekketegurite kohta on hulk oletusi. ks vimalikku tekkemehhanismi selgitav tegur viks olla totaalne ripsepiteelirakkude kahjustus (# 2).
Tenoline mehhanism, mis sellele veel lisandub, on jrgmine. Kui gripiviirus letab hingamisteede humoraalsed kaitsemehhanismid, siseneb epiteelirakku ja paljuneb seal, siis vabanenud uus viirus siseneb fagotstoosi vi endotstoosi teel ka immuunssteemi efektorrakkudesse. Nii viirusega nakatunud epiteelirakke kui ka immuunssteemi rakke (niteks makrofaagid) tapavad organismis moodustuvad viirusspetsiifilised tstotoksilised rakud. Tstotoksilisusele lisaks ekspresseerivad Tc-, NK-rakud ja mononukleaarsed fagotsdid ligandi TRAIL (tumor nekrosis faktor TNF related apoptosis inducing ligand) mis seondudes alveolaari epiteelrakkude ja makrofaagidega kivitab apoptoosi ehk rakusurma [5].
Ka gripiviirus ise indutseerib apoptoosi paljudes rakutpides, sealhulgas makrofaagides, mis moodustavad just kopsu alveolaarides, kus puudub ripsepiteel, kige esmase ja peaaegu ainsa kaitse. Seega toob immuunssteem gripiviirusega videldes ohvriks ka omaenese rakud, et viiruse paljunemist peatada. Seetttu vib gripiviirus ajutiselt tugevalt kahjustada inimese immuunssteemi olulisi kaitsebarjre, phjustades vastuvtlikkuse sekundaarsetele infektsioonidele.
Ent ka primaarne viraalne pneumoonia (kopsupletik) ilma bakteriaalse infektsioonita vib phjustada eluohtliku kopsukahjustuse (# 3). Nimelt on alveolaarides vedeliku ja hu eraldamiseks vaid kaks vga hukest rakukihti: alveolaari epiteelirakud ja kapillaari endoteelirakud. Kui viiruse tttu hvivad alveolaari epiteelirakud, lekib plasma huruumi, ning kui piisaval hulgal alveolaare on tabandunud, upub patsient oma plasmasse. Viirus saab siseneda neisse rakkudesse siaalhappe sobivuse korral. Kui viirusega on tabandunud nii alveolaari epiteelirakud kui ka trahhea basaalmembraan, millest kahjustunud epiteelkude regenereerub, siis vib see olla surmav.
Kuna gripinakkuse tagajrjel tekib hingamisteid kaitsva ripsepiteeli oluline kahjustus, millele lisandub veel immuunssteemi efektorrakkude krvaldamine, on loodud soodsad tingimused sekundaarse infektsiooni tekkeks. Seega viks soovitada lasta end vaktsineerida peale gripi ka pneumokokknakkuse vastu. Vanuritel, sdamehaigetel ja hingamisteede haigusi pdevatel inimestel ning noorematel kui viieaastastel lastel on soovitatud grippi haigestumisel alustada kohe ravi antibiootikumidega, et vltida bakteriaalsest superinfektsioonist tingitud tsistusi [2, 3, 15].

Vanade inimeste immuunvastus. Vanade inimeste (le 65-aastaste) immuunvastus on viksema ulatusega, kuna nende vereloome tvirakkude fenotp ja vime efektorrakkudeks diferentseeruda on muutunud ehk siis liini valikul oluliste geenide ekspressioon on vhenenud [4, 8].
Eakate Tc-rakud kaotavad olulise pinnaretseptori, mille kaudu T-rakud aktiveeruvad CD28. Sellised rakud, kus puudub CD28, akumuleeruvad vanadel inimestel lmfislmedesse ja prna, olles suures osas CD28-Tc-rakud, vhemal mral ka CD28-Th-rakud. Vime CD28 retseptorit ekspresseerida vheneb vi kaob T-rakkudes arvatavasti eelneva korduva antigeense stimulatsiooni tagajrjel, kuna on nidatud, et CD28-rakud tekivad ka krooniliste viirusinfektsioonide puhul.
CD28-rakud on viksema variabiilsusega: antigeeni ratundmise mr on vhenenud, Epstein-Barr viiruse (EBV) ja cytomegaloviiruse (CVM) spetsiifilised. Olevevalt popultsioonist on CD28-T-rakkudel suurenenud kas tstotoksilisus vi regulatoorne funktsioon (immuunvastuse prssimine). Kuid vanadel inimestel eelkige vhenenud vime algatada uut tstotoksilist immuunvastust. Seda tuleb kindlasti arvestada ka uute gripivaktsiinide loomisel. Kui niteks alla 25-aastastel on standardse vaktsineerimise thusus 7090%, siis le 65-aastastel on see 1753% [8]. Arvestades, et limaskestade kaudu ajendatud immuunvastus on vanematel inimestel paremini silinud, viks nende puhul kaaluda hoopis vaktsiini manustamist nina kaudu.

Tnuavaldused
Tnan professor Andres Meritsat kriitiliste mrkuste ja kasulike kommentaaride eest, samuti Linda Tuubelit ja Jaanus Suurvlja erialase snavara toimetamise eest.


1. Cassidy Lisa. F; Douglas S. Lyles; Abramson, John. S. 1988. Synthesis of viral proteins proteins in polymorphonuclear leukocytes infected with influenza A virus. J. Clin. Microbiol. 26: 12671270.
2. Chowell, Gerardo; Bertozzi, Stefano M.; Colchero, M. Arantxa et al. 2009. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza. The New England journal of medicine 361 (7): 674728.
3. Coleman, J. Robert 2007. The PB1-F2 protein of Influenza A virus: increasing pathogenicity by disrupting alveolar macrophages. Virology Journal 4: 914.
4. DiCarlo1, Andrea. L. et al. 2009. Aging in the context of immunological architecture, function and disease outcomes. Trends in Immunology 30 (7): 293294
5. Falschlehner, Christina et al. 2007. TRAIL signalling: decisions between life and death. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39: 1462.
6. Flint, S. Jane et al. 2004. Principles of virology. Molecular biology, pathogenesis, and control of animal viruses. 2nd Edition, ASM Press, Washington, DC, USA.
7. Floyd-Smith, Georgia; Slattery, Elizabeth; Lengyel, Peter 1981. Interferon action: RNA cleavage pattern of a 25 oligoadenylate-dependent endonuclease. Science 212: 10301032.
8. Goodwin, Katherine 2006. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine: 11591169.
9. Guillot, Loic; Goffic, Ronan Le; Bloch, Sarah et al. 2005. Involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded RNA and influenza A virus. J. Biol. Chem. 280: 55715580.
10. Kindt, Thomas J. et al. 2007. Freeman Immunology (sixth edition) ISBN 1429202114.
11. Noda, Takeshi et al. 2006. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles. Nature 439 (7075): 490492.
12. Ronni, Tapani S. et al. 1994. Activation of IFN-alpha, IFN-gamma, MxA, and IFN regulatory factor 1 genes in influenza. A virus-infected human peripheral blood mononuclear cells. J. Immunol. 154: 27642774.
13. Staeheli, Peter et al. 1988. Influenza virus-susceptible mice carry Mx genes with a large deletion or a nonsense mutation. Mol. Cell. Biol.: 8:45184523.
14. Tamura, Shin-ichi; Kurata, Takeshi 2004. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa 1. Jpn. J. Infect. Dis. Dec.; 57 (6): 236247.
15. Xie, Dongxu et al. 2009. Apoptosis of lymphocytes and monocytes infected with influenza virus might be the mechanism of combating virus and causing secondary infection by influenza. Int. Immunol. 21 (11): 12511262.
16. Xing, Zhou; Cardona, Carol. J. 2009. Preexisting immunity to pandemic (H1N1) Emerg Infect Dis 2009 Nov. http://www.cdc.gov/EID/content/15/11/1847.htm DOI: 10.3201/eid1511.090685.
17. Yoneyama, Mitsutoshi; Fujita, Takashi. 2007. Function of RIG-I like receptors in antiviral innate immunity. JBC, 3: 29.



Sirje Rtel Boudinot
28/11/2012
26/11/2012
05/10/2012
09/07/2012
26/06/2012
26/06/2012
22/05/2012