Eesti Looduse fotov�istlus
09/2003



   Eesti Looduse
   viktoriin


   Eesti Looduse
   fotovõistlus 2012




   AIANDUS.EE

Eesti Loodus
immunoloogia EL 09/2003
Immuunssteemi evolutsioon loomariigis kestab lputult

Kikidel hulkraksetel on arenenud neile sobivad kaitsessteemid, et ennast viiruste, bakterite, seente ja parasiitide eest kaitsta. Mida krgemalt arenenud on loom, seda keerukamaks on kujunenud ka tema immuunssteem.

Hulkraksuse tekkega arenesid loomadel vlja kattekoed, rakulised ja humoraalsed kaitsessteemid. Seda sugugi mitte ainult tiuslikumaks. Niteks pole inimene vimeline tootma niisama palju ja niisama head lima kui tigu ning kaladel toimivat komplemendi ssteemi vib pidada inimese omast mrksa thusamaks. Kuid igat kaitsessteemi saab hinnata vaid talle omases kontekstis.

Kaasasndinud (mittespetsiifilist) immuunsust tuntakse kigil seni teada olevatel loomadel. Elu jooksul omandatud (adaptiivne) immuunsus lisandub sellele vaid selgroogsetel loomadel (joonis 1). Omandatud immuunsus lubab teatud rakkudel immuunreaktsiooni kigus klonaalselt paljuneda niisama kiiresti kui patogeenid ning see ssteem mletab sissetungijat.

Kuid ei saa vita, et omandatud immuunsus on tingimata parem kui kaasasndinud. Ka viimane tidab oma funktsiooni hsti. Kui see nii poleks, oleksid selgrootud juba ammu vlja surnud. Hoopis vastupidi, niteks llijalgsed on kige liigirikkam loomade rhm maakeral.

Kaasasndinud immuunsus suudab eristada nakkuslikke vraid ja mittenakkuslikke enda struktuure. See phineb retseptoritel, mis tunnevad ra vaid mikroobidel leiduvaid kindlaid molekule. Kaasasndinud immuunsus on tunduvalt rgsem kui elu jooksul omandatud immuunsus, kuna selle ssteemi elemente leidub evolutsiooniliselt ammu lahknenud himkondades, nagu niteks putukad ja selgroogsed.


Kaasasndinud ja omandatud immuunsus on omavahel tihedalt seotud Kaasasndinud immuunsus kivitab omandatud immuunsuse ja kontrollib nakkust selle kivitumise ajal, kuna imetajate B- ja T-lmfotsdid vajavad paljunemiseks 34 peva.

Omandatud immuunsus on evolutsioonis vlja arenenud ajal, mil keelikloomad (merisutt ja silm) eraldusid lejnud selgroogsetest loomadest (joonis 2). Keelikloomadest on luatud ainsad selgroogsed, kellel omandatud immuunssteem tielikult puudub.

Osaliselt vlja arenenud omandatud immuunsust pole veel helgi loomal leitud. Isegi kige primitiivsematel lualistel (haidel) on omandatud immuunsus kohe kogu tiuslikkuses olemas, leidub nii immuunoglobuliine (Ig), T-lmfotsdi retseptoreid (TCR) kui ka koesobivusantigeene (MHC).

1960. aastatel oletasid paljud immunoloogid, et antikehi leidub kikjal loomariigis samuti nagu fagotstoosi. Hiljem selgus, et antikehad on olemas vaid lualistel selgroogsetel loomadel.

1980. aastail avastati, et Ig- ja TCR-lookused korralduvad igas B- ja T-lmfotsdis mber enne vastava valgu snteesi, nii et iga rakk saab endale eriomase retseptori. Selline lookuse juhuslik mberkorraldumine vib organismile olla potentsiaalselt ohtlik. Kuidas ja millistel raku retseptoritel see omadus kigepealt tekkis, pole tpselt teda. Ilmselt pole rgne originaal enam praegu maal elavate loomade hulgas silinud. Arvatakse, et Ig ja TCR-i eellane vis olla molekul, mis on tnapevani silitanud Ig-molekuli meenutava struktuuri. Kuid molekuli algne funktsioon ei pruugi olla praeguseni silinud.


Omandatud immuunssteemil on ka olulisi puudujke. Geenides toimuvate juhuslike mberkorralduste tttu tekkinud antigeeni retseptorid on mnel juhul vimelised toimima organismi enda kudede vastu (vt. Uibo ja Petersoni artikleid autoimmuunsusest). Vib kaasneda ka ebakohane lereageerimine (allergia).

Enne kui antigeenile eriomased B- ja T lmfotstide kloonid suudavad organismi kaitsta, peavad nad paljunema ja diferentseeruma. Selleks vajalikud umbes neli peva kestavad mnelgi juhul liiga kaua, vrreldes kiiresti paljuneva sissetungijaga, kes leiab meie kehas eest suureprase kasvulava (37 C, klluses toitu, hea varustatus hapnikuga jne).

Omandatud immuunssteem pole vimeline iseseisvalt talitlema, vaid seda korraldavad kaasasndinud immuunssteemist lhtuvad signaalid. Kaasasndinud immuunsus suudab avastada nakkuse olemasolu ja iseloomu (bakteriaalne vi viiruslik) ning kivitada sellele vastava immuunreaktsiooni, olles seega tunduvalt universaalsem ja kiirema reageerimisega.


Kaasasndinud kaitsemehhanisme teatakse kikidel loomadel ja siia kuuluvad organismi kattekoed (nahk, limaskestad), samuti rakulised ning humoraalsed kaitsessteemid. Selgrootute loomade kaasasndinud immuunsus on vga hsti arenenud, hlmates nii rakulisi (fagotstoos) kui ka humoraalseid kaitsereaktsioone (interferoon, antiseptilised molekulid; tabel 1, joonis 3).

Kuidas kaasasndinud immuunsus nakkuse ra tunneb? Nii selgrootutel kui ka selgroogsetel loomadel on nn. pattern recognition receptors (PRR), mis tunnevad ra patogeenidele omaseid molekulaarseid struktuure (Pathogen-Associated Molecular Patterns PAMP). Need on kindlad molekulid vi struktuurid, mida leidub vaid prokarootidel, nagu lipopolsahhariid (LPS), lipoproteiinid ja peptidoglkaan. Sellised molekulid on seega ideaalne mrklaud, et immuunssteemi ohu vastu aktiveerida.

PAMP toodavad vaid mikroobid ja seega on ka kaasasndinud immuunssteem vimeline vahet tegema oma ja vra vahel. PAMP on mikroobidele eluliselt vajalikud molekulid. Jrelikult nad kuigivrd ei muteeru ja veelgi enam: sama tpi mikroobidel on nad alati hesugused, nagu niteks lipopolsahhariidid gram-negatiivsetel bakteritel.

On teada, et PAMP pole mitte ainult patogeenidel, vaid neid leidub ka tavalistel, hulkraksetes kommensiaalidena psivalt elavatel bakteritel (Lactobacillus jt.). Kommensiaalide vastu aga tugevat immuunreaktsiooni ei teki. Selle phjused ei ole veel pris selged.

Kaasasndinud immuunsuse retseptorid (PRR) on loomariigis hoolimata evolutsioonilisest kaugusest ldjuhul vga konserveerunud. Niteks Toll-like receptor (TLR) talitleb samamoodi nii putukatel kui ka imetajatel: tunneb kindlale patogeenide klassile (niteks bakteritele vi seenhaigustele) eriomaseid molekule. Selle retseptori kaudu kutsutakse esile esmane mittespetsiifiline immuunvastus ja pletikuline olukord kudedes, aktiveeritakse dendriitrakud (DC) ja lpuks ka antigeenispetsiifiline immuunvastus.


Kuidas tekkis fagotstoos? Fagotsdid on organismi koristajarakud, mis givad ja lagundavad patogeene ning organismi enda kahjustatud vi surevaid kudesid. Erinevalt elusatest on surevatel rakkudel ekspresseeritud teistsugused membraani valgud. Normaalselt polegi pletikukoldes surevaid rakke nha, kuna fagotsdid neelavad need kohe. Jrgides kemotaktilisi signaale, on fagotsdid vimelised ise veresoontest vljuma ja pletikukoldesse rndama.

Selgroogsetel loomadel on fagotsteerivad rakud makrofaagid ja neutrofiilid. Selgrootutel loomadel on nendest erinevaid girakke, kuid talitluse sarnasuse tttu vib neid kiki fagotstideks nimetada.

Fagotstoos kujunes arvatavasti koos hulkraksusega. Praeguse seisukoha jrgi tekkis see organismi enda rakkudest, tenoliselt rakutoitumise tagajrjel. Ainusne loom hdra on seni teadaolev kige primitiivsem hulkrakne, kellel on fagotstoos testatud. Hdral on vlja arenenud MHC-ga sarnane ssteem ja seetttu eristavad tema fagotsdid oma ja vrast.

Arvatakse, et selgrootute fagotsdid vivad olla evolutsiooniliselt seotud selgroogsete fagotstidega. See rgne immuunssteem kujunes vlja arvatavasti juba esmas- ja teissuussete hisel esivanemal umbes 670 miljonit aastat tagasi.


Selgroogsete pikk kujunemislugu. Kogu maailmas teatakse le 48 000 liigi selgroogseid. Umbes pooled neist on neljajalgsed ehk imetajad, linnud, roomajad ja kahepaiksed, ning pooled kalad. Hoolimata sarnasest vliskujust, on niinimetatud krgemad kalad (niteks ahven) usutavasti rohkem neljajalgsete kui alamate kalade (silmud, haid ja raid) moodi.

Khrkalu on seni peetud alamateks kaladeks. Kuid mitokondri valkude vrdlus lubab eeldada, et khr- ja luukalad vivad olla rbiti kujunenud rhmad. Sel juhul visid neljajalgsed lahkneda nende kahe rhma algusest. Sama kinnitab ka khrkalade hsti arenenud immuunssteem, mis on paljuski lhedane imetajate omale.

Khrkalade, luukalade ja imetajate lahknemise ajaks (470 miljonit aastat tagasi) oli omandatud immuunsus juba tekkinud. See ajavahemik (140 miljonit aastat) on evolutsioonilises mttes suhteliselt lhike ja kuna sel ajal toimusid loomariigis ka teised olulised kvalitatiivsed muutused (selgroogsuse teke, lua kujunemine), on seda ajavahemikku kirjeldatud kui suurt pauku (Big Bang).On teada, et sel ajal oli maismaal tugev radioaktiivne kiirgus ja arvatakse, et see oli peamiseks mutatsioonide tekke phjuseks. Omandatud immuunssteemi kujunemine ja kinnistumine oli kindlasti ks suurimaid muutusi selgroogsete loomade kujunemisloos.


Omandatud immuunssteem phineb mberkorralduvatel (rekombineeruvatel) B- ja T-lmfotstide retseptorite geenidel, mberkorraldusi lbiviival valgul (RAG) ja koesobivusantigeenidel MHC I/II. Nende geene leidub kigil seni uuritud lualistel, ent neid pole selgrootutel ja luatutel. Seega tekkis kogu omandatud immuunsuse arsenal ja kinnistus prast luatute lahknemist umbes 530 miljonit aastat tagasi.

Lmfotstide sarnased rakud koos mitterekombineeruvate rakumembraani retseptoritega pidid olema juba varem tekkinud kui sobiv substraat, kus uus omadus sai tekkida. Suurim muutus oli mitterekombineeruva raku pinnaretseptori kujunemine rekombineeruvaks.

Vimalikke substraatmolekule, millel on teatud struktuurne ja geneetiline sarnasus praeguste B- ja T-lmfotstide retseptoriga, on mitu, kuid sobivaimat kandidaati pole veel avastatud.


Lmfotstide eellasrakud arenesid tenoliselt vahetult enne selgroogsete teket, seega 530 miljonit aastat tagasi. Samalaadse morfoloogiaga rakke on leitud silmult (luatud, Agnata) ja neist on eraldatud ka ks lmfotstidele eriomane transkriptsiooni faktor (Spi-B). Silmult on leitud isegi TCR ja CD4 homoloogseid molekule, kuid Ig otsingud on seni tagajrjetud.

Khrkalade lahknemise ajaks (470 miljonit aastat tagasi) oli omandatud immuunsus juba tekkinud. Arvatakse, et selle protsessi esimeses etapis integreerus RAGi sarnast geeni sisaldav transposoon lualiste eellase genoomi. See transposoon prines tenoliselt bakteritelt. Transposoonid on liikuvad DNA-elemendid, mida on alati leidunud kikides elusorganismides. Kuna RAG geeni nukleotiidne jrjestus on sarnane tnapevastes transposoonides leiduvate geenidega kui ka RAG valgu praegune funktsioon (lmfotstide genoomis toimuv rekombinatsioon) on tnapevaste transposoonide poolt kodeeritud valkude funktsiooniga vga sarnane, siis arvatakse, et RAG-geen on evolutsiooniliselt prit transposoonist.

Kuna RAG geeni ekspressioon piirdus vaid kindlate somaatiliste rakkudega, siis arenes selgroogsetel vlja vime toota palju erisuguseid B- ja T-lmfotstide retseptoreid, kasutades selleks vhest genoomset materjali. Samuti arenes organismis kiiresti vlja B- ja T-lmfotstide selektsioon, kuna juhuslikult genereeritud retseptorid on organismile potentsiaalselt ohtlikud. Selektsiooni kigus tuli nd silitada kasulik ja krvaldada ohtlik.

Rekombinatsioonissteemi tekke eeltingimus oli eriliste rakkude olemasolu, kus rekombinatsioon oleks kontrollitud ja htlasi piiritletud. Vastasel juhul toimuks organismi kikide rakkude tielik genoomne katastroof. Sellised rakud olidki ilmselt lmfotstide eellasrakud.

Ilmselt arenesid B- ja T-rakud vlja rbiti: B-lmfotsdid fagotstidest ja T-lmfotsdid rgsetest tstotoksilistest rakkudest. Praeguseks on teada, et RAG on ekspresseeritud vaid lmfotstides ja kik lmfotsdid teevad lbi selektsiooni, kus enne valmimist ja aktiveerimist krvaldatakse autoreaktiivsed B- ja T-rakud.


Immunoglobuliine liigitatakse eri isotpideks. Monomeerne Ig koosneb kahest raskest ja kahest kergest ahelast. Mlema ahela N otsmine osa moodustab muutliku ehk antigeeniga seonduva osa, kusjuures C terminaalne osa on konstantne ja seondub oma vastavate retseptoritega. Kord edukalt rekombineerunud raske ahela muutlik osa enam B-lmfotsdi elu jooksul ei muutu. Seevastu vahetatakse aga raske ahela konstantne osa aktiveeritud B-lmfotstides vhemalt ks kord vlja (nn. isotbivahetus), et nakkuse iseloomu ja asukoha phjal anda edukamat immuunvastust. Seetttu liigitatakse immunoglobuliine eri isotpideks Ig-molekuli raske ahela konstantse osa talitluse jrgi. IgM on B -lmfotsdi arengus esimesena snteesitud isotp. Isotbivahetus katkestab eelmise isotbi snteesi. Niteks allergilises reaktsioonis vahetub IgM> IgE, limaskestade pletikul aga IgM>IgA.

Selgroogsetel loomadel on kokku kmme antikehade isotpi (joonis 4). Nendest vaid ht (IgM) leidub kigil selgroogsetel loomadel. Seetttu arvatakse, et IgM on tekkinud isotpidest kige varem..

lejnud heksa Ig isotpi on enamasti omased vaid teatud loomarhmale ja tenoliselt arenenud μm-geeni (see kodeerib IgM konstantset osa) edasise duplikatsiooni ja muteerumise tttu. Imetajatel on viis antikehadeisotpi (IgM, IgD, IgG, IgE, IgA) ja normaalselt arenenud imetaja veres on kik need isotbid hel ajal olemas (joonis 4).


B-lmfotsdi esmane retseptor (BCR) on raku pinnale seondunud monomeerne IgM. See on nii neonataalses kui ka B-lmfotsdi arengus esimesena ekspresseeruv Ig-isotp. Samuti on IgM ka esmane Ig-klass, mis ilmub vere seerumisse primaarse immuunreaktsiooni kigus. Sekretoorne IgM on imetajatel pentameer ja polmeriseerunud kujul on tal kmme antigeeni sidumise kohta.

IgA on peamine limaskestades leiduv Ig-klass. Imetajate sekretoorne IgA dimeriseerub ja sellisena on ta vimeline basaalmembraani lbima. Seega tagab ta organismi esmase kaitse limaskestade piirkonnas.

IgD on monomeer, seni avastatud vaid primaatidel, rodentidel ehk hiirtel-rottidel ning kaladel. IgD funktsioon on veel ebaselge. Kuna ta toimib peamiselt B-lmfotsdi retseptorina, siis oletatakse tema rolli B-T lmfotstide vastasmjus ja mlurakkude kujunemisel.

IgG on monomeerne ning eriomane ainult imetajatele, kus ta on vereseerumi philine Ig. IgG kujuneb peamiselt teisese immuunreaktsiooni kigus ja ta seondub antigeenile tavaliselt tugevamini kui vastav IgM.

IgE leidub samuti vaid imetajatel, kellel on see ainus litundlikkust (allergiat) vahendav antikeha. Normaalsetel isenditel on IgE hulk vereseerumis vga vike, allergia vi parasiitsete nakkuste tttu suureneb see patsientide veres kuni tuhat korda.

IgY on alamatel selgroogsetel laialt levinud monomeerne Ig-isotp. Paljude kahepaiksete, roomajate ja lindude veres on IgY IgG talituslikuks analoogiks. Sellest hoolimata vahendab IgY lindudel ka allergilisi reaktsioone, samamoodi kui imetajate IgE. Selle tttu arvatakse, et nii IgG kui ka IgE on tekkinud IgY duplikatsiooni ja muteerumise tulemusena (joonis 5). Kuigi IgY vib tita ka muid funktsioone. Niteks akselotil (kahepaikne) on IgY kikides limaskestades imetajate IgA-ga sarnasel sekreteeritud kujul.

IgX on polmeerne, arvatavasti heksameer. Seda isotpi teatakse kahepaiksetest vaid kannuskonnadel (Xenopus), aga mitte niteks salamandritel. Samamoodi kui IgY on see konnade limaskestade peamine antikeha. Geneetiline sarnasus lubab arvata, et nii IgX kui ka IgY olid esmased μm-geeni duplikatsiooni tagajrjel tekkinud uued Ig-isotbid.

IgW (IgNARC/IgX/(R)) ja IgNAR on seni leitud vaid khrkaladelt ning nii jrjestuse kui ka struktuuri sarnasuse phjal vib neid pidada sama isotbi alamtpideks. Neist kige omaprasem on IgNAR: see on Ig-isotp, mis ei suuda siduda kerget ahelat ja ekspresseerub seeprast homodimeerina.


1. Du Pasquier, Louis, Flajnik, Martin. 1999. Origin and evolution of the vertebrate immune system. Paul, William E. (ed.): Fundamental Immunology, Lippincott-Raven Publisher, Philadelphia: 605650.

2. Du Pasquier, Louis, Litman, Gary W. (Eds.) 2000. Origin and evolution of the vertebrate immune system. Current Topics in Microbiology and Immunology 248. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg.



Sirje Timmusk
28/11/2012
26/11/2012
05/10/2012
09/07/2012
26/06/2012
26/06/2012
22/05/2012