Eesti Looduse fotovõistlus
09/2003



   Eesti Looduse
   viktoriin


   Eesti Looduse
   fotovõistlus 2012




   AIANDUS.EE

Eesti Loodus
immunoloogia EL 09/2003
Pool sajandit autoimmuunsuse jälil

Vaktsiinide kasutuselevõtt on paarisaja aasta jooksul vältinud sadade miljonite nakkushaigusjuhtude teket ja säästnud miljoneid inimelusid. Tavapärased teadmised immunoloogiast lõpevadki enamasti vaktsiinidega. Tõepoolest, paljude ohtlike nakkushaiguste kaotamine või esinemissageduse väga oluline piiramine kogu maailmas on üks meditsiini tähtsamaid saavutusi.

Erilist tähelepanu väärib asjaolu, et vaktsiinide kasutuselevõtt põhines üsna kogemuslikel teadmistel inimese immuunsüsteemi ehitusest ja talitlusest. Näiteks immuunsüsteemi eriomases aktivatsioonis väga olulise T-lümfotsüüdi retseptori ehitus ja selle geneetiline alus selgus alles paarikümne aasta eest.

Samamoodi on juhtunud ka mitme muu immunoloogiaga seostuva meditsiinivaldkonnaga: positiivne praktiline kogemus on innustanud rakendama uusi diagnostilisi või ravimeetodeid, kuigi vastavate haiguslike protsesside süvamehhanismide kohta polnud küllaldaselt teadmisi. Üsna keeruline olukord on olnud aga neis immunoloogia valdkondades, kus aastate jooksul on valitsenud üldiselt aktsepteeritud väärseisukohad. Autoimmuunsus on siin kujukas ja õpetlik näide.

Möödunud sajandi viiekümnendatel aastatel oli immunoloogide seas levinud ettekujutus immuunsüsteemist kui organismi kaitsesüsteemist välistegurite, eeskätt mikroobide kahjuliku toime vastu. Peeti võimatuks, et organismis tekiksid immuunreaktsioonid organismi enese kudede või selle komponentide vastu. Üksikud pingutused vastupidist tõestada sumbusid immunoloogiat aastakümneid vallanud retoorikasse.

Kuid nagu teaduses ikka juhtub, oli siingi vaja sihikindlaid isiksusi, et olukorda muuta. 1951. aastal asus New Yorgis Ernest Witebsky laborisse tööle äsja doktorikraadi saanud noor arst Noel R. Rose. Tema ülesandeks sai immunokeemiliselt analüüsida üht keskseimat valku kilpnäärme funktsioonis türeoglobuliini ning võrrelda selle biokeemilisi omadusi eri loomadel. Türeoglobuliini iseloomustamisel kasutati antikehi, mis olid saadud küülikute immuniseerimisel mitme loomaliigi türeoglobuliiniga. Siin tekkis Rose’il küsimus, kas ikka võib pidada küllaldaselt teaduslikult tõestatuks autoantikehade tekke võimatust, s.t. et katsealustel küülikutel ei teki nende eneste türeoglobuliini vastaseid antikehi?

Kuigi Witebsky oli Nobeli auhinna saanud immunoloogi Paul Ehrlichi koolkonna õpilane ja üks põhilisi sel ajal autoimmuunsust välistava horror autotoxicus’e teooria toetajaid, ei takistanud ta noort kolleegi tegemast üldistele seisukohtadele vasturääkivaid eksperimente.

Nii sooritaski Rose katsed, mille tulemused osutusid teedrajavaks autoimmuunsuse ja autoimmuunhaiguste edasisel uurimisel. Kirurgide abiga eraldas ta katsealustelt küülikutelt suurema või väiksema osa nende kilpnäärmest, puhastas siit türeoglobuliini ning immuniseeris küülikut temalt eneselt pärineva antigeenipreparaadiga. Tulemus oli vapustav: mõne aja möödudes tekkisid küülikutel türeoglobuliiniga reageerivad antikehad.

Veelgi enam: kui uuriti immuniseeritud küülikute kilpnäärmekoe morfoloogiat, leiti siin hulgaliselt mononukleaarseid põletikurakke. Samasugust pilti oli varem täheldatud Hashimoto türeoidiidihaigete kilpnäärmes. See viis uurijaid mõttele analüüsida ka haigete vereseerumis türeoglobuliini antikehade olemasolu. Tol ajal peeti teadmata põhjusel tekkivat kilpnäärmepõletikku ehk Hashimoto türeoidiiti iseäranis harva esinevaks haiguseks, mistõttu vajaliku 12 haige seerumi hankimiseks kulus tervelt kolm aastat. Aga antikehade uurimistulemus neil haigetel osutus seda üllatavamaks: kõigi 12 haige vereseerumis olid olemas vastavad antikehad.


Nagu paljude teiste teedrajavate avastustega, osutus tulemuste esmaavaldamine iseäranis raskeks. Artikkel saadeti esmalt valitud ajakirjast tagasi toimetaja märkusega, et autoimmunisatsioon on võimatu ja katselised tulemused artefaktsed. Siiski, pärast Ernest Witebsky palvel tehtud lisauuringuid, mis kinnitasid seniseid tulemusi, õnnestus uurimus 1956. aastal avaldada Ameerika immunoloogide assotsiatsiooni ajakirjas Journal of Immunology.

Samal ajal avaldasid ka Deborah Doniach ja Ivan Roitt, tänapäeval laialdaselt tuntud autoimmuunsuse uurijad, türeoglobuliini vastaseid autoantikehi käsitleva kliinilise töö, mille idee olid nad saanud ühel teaduskonverentsil Rose’i ettekandest eksperimentaalse türeoidiidi uuringute kohta. Seega, autoimmuunsuse ja autoimmuunhaiguste võimalikkuse kontseptsioon oli hakanud levima.

Aasta hiljem avaldas ka Journal of the American Medical Association Rose’i ja Witebsky artikli Hashimoto türeoidiidi haigete autoantikehade uuringute tulemustest, kusjuures autorid publitseerisid ka neli põhimõtet ehk nn. Witebsky postulaadid, mille alusel ühte või teist haigust võiks pidada autoimmuunhaiguseks [1].

See artikkel osutus teetähiseks, mis oluliselt mõjutas edasisi alus- ja rakenduslikke autoimmuunsusuuringuid. Ligi poole sajandi jooksul on sellesse oma panuse andnud hulk eri valdkondade teadlasi [2]. Algaastatel olid põhilisteks uurijateks meedikud, kellest praegugi veel paljud kavandavad ja teevad aktiivselt nii kliinilisi kui ka alusuuringuid, sealhulgas mainitud Noel R. Rose ning Ian R. Mackay Austraaliast. Mackay kirjutas esimese autoimmuunhaigusi puudutava käsiraamatu, mis valmis 1962. aastal koostöös kloonide selektsiooni teooria looja, Nobeli auhinna laureaadi Franc MacFarlane Burnet’iga.


Rose’i ja Witebsky tööd innustasid paljusid arstiteadlasi üle maailma otsima autoantikehi neil haigustel, mille tekkepõhjus oli jäänud selgusetuks. Sellest ajast peale on kogunenud tohutu hulk teadmisi autoimmuunsusest ja haigustest või seisunditest, mille korral võib täheldada organismis autoimmuunreaktsioone. On kirjeldatud sadakond haigust, mille tekkes on kesksel kohal autoimmuunmehhanismid – nüüdisajal tunnemegi neid autoimmuunhaiguste nimetuse all –, ning ühtlasi sadu molekule, mille vastu võib tekkida autoimmunisatsioon. Veenvalt on demonstreeritud autoimmuunreaktsioonide sõltuvust pärilikkusest, seost väliskeskkonna ning organismi immunoloogiliste iseärasustega.

Hiljuti tehtud epidemioloogilise uuringu alusel on pelgalt haiglates ja ambulatoorselt registreeritud autoimmuunhaigustega inimeste osakaal USA elanike hulgas üle 3% [2]. See protsent võib olla aga tunduvalt suurem, kui tugineda autoantikehade uuringutele mitme riigi, sh. Eesti, elanike juhuvalikulistes rühmades [3]. On alarmeeriv, et enamikku autoimmuunhaigusi tuleb ette järjest sagedamini.

Nüüdseks on kogunenud hulk uurimistulemusi, mis kinnitavad keskkonnaolude halvenemisest, eeskätt mürkkemikaalide hulga kasvust ning inimese elulaadi ja elutingimuste muutusest (sh. toitumistavade muutusest) tingitud autoimmuunsusfenomeni sagenemist paljudes riikides. Ja eeskätt just kõrgelt arenenud majandusega riikides.

Tõestuseks võib tuua kas või Tartu ja Uppsala noorte täiskasvanute võrdlusuuringu, mis näitas rakutuumaga reageerivate autoantikehade (assotsieeruvad enamasti reumaatiliste haigustega) märksa suuremat sagedust Rootsi elanikel. Iseäranis suur oli erinevus Eesti ja Rootsi meeste vahel, mis peegeldab selgelt meeste immuunsüsteemi suuremat vastuvõtlikkust välistele mõjutustele [3].

Samalaadse näitena võib tuua ka insuliinisõltuva ehk I tüüpi suhkurtõve, mille esinemissagedus on viimastel aastakümnetel mitmes riigis, näiteks Soomes, suurenenud kaks korda. Seejuures on märkimisväärne, et I tüüpi suhkurtõbe autoimmuunne olemus on selgunud alles viimase paari aastakümne jooksul. Sama võib öelda tsöliaakia (peensoole limaskesta haigus) kohta, mida eeskätt vastavate immunoloogiliste testide puudusel diagnoositi varem haruharva, kuid mida praegu peetakse paljudes Euroopa riikides enim levinud krooniliseks lastehaiguseks.

Viimati nimetatud, tugeva pärilikkusfooniga haiguse otsene vallandaja on eriomane välistegur – toidus sisalduv nisuvalk gluteen –, mille hulk väikelaste toidukaardil on viimastel aastatel tunduvalt suurenenud. Siit pole raske järeldada, et meie elukeskkonnal on peale pärilikkuse tähtis roll autoimmuunsuse ja autoimmuunhaiguste kujunemisel [4].

Käsikäes jõudsalt areneva ökoloogilise immunoloogiaga võib sellistel teadmistel olla oluline tähendus elukeskkonna muutuste mõju hindamisel immuunsüsteemile ning mitmete haiguste, sh. autoimmuunhaiguste vältimisel. Peale üldtuntud fakti allergiahaiguste sagenemise kohta ei tohiks me kindlasti unustada ka keskkonna muutustest tingitud muid muutusi inimese immuunsüsteemis, sh. autoimmuunreaktsioonide ja autoimmuunhaiguste tekke eelsoodumuse kasvu.


Autoimmuunfenomene leitakse väga mitmesugustes kliinilistes olukordades. Nii näiteks tuvastatakse autoantikehi sageli paljude kasvajaliste protsesside, viirusinfektsioonide, traumade jm., isegi teatud allergiahaiguste korral. Mõnel juhul on tegemist kudedest vabanevate valkude otsese mõjuga immuunsüsteemile, mille tõttu organism muutub tundlikumaks, näiteks tsütoskeletoni komponentide vastased autoantikehad. Teiselt poolt on need immunoregulatoorsetes protsessides osalevate molekulide vastased autoimmuunreaktsioonid, millel on ilmselt palju laiaulatuslikum bioloogiline tähendus. Siia kuuluvad näiteks tsütokiinide, transkriptsioonifaktorite, närvikoele iseloomulike komponentide vastased jms. autoimmuunreaktsioonid.

Võib arvata, et autoimmuunprotsesside selgitamine nakkushaiguste, kasvajate ning närvisüsteemi degeneratiivsete haiguste korral aitab paremini selgitada nende tekkemehhanisme ning määrata sobivamaid ravivõtteid. Seniste autoimmuunsuse uuringute põhjal on selgitatud ka üldisemate bioloogiliste ning füsioloogiliste protsesside olemust, isegi avastatud senitundmatuid molekule, uuritud nende funktsiooni [5].


Autoantikehade uuringute senini olulisemaid rakendustulemusi on saadud siiski autoimmuunhaiguste puhul. Kuigi enamiku autoimmuunhaiguste puhuse koekahjustuse tekkes on kesksel kohal T-lümfotsüüdid, leidub kõigi autoimmuunhaiguste ja -sündroomide korral ka nn. marker-autoantikehi [2]. Nende kasutamine haiguste diagnostikas, raviefektiivsuse monitooringus, samuti haigusest ohustatud isikurühmade sõeluuringutes on seetõttu meditsiinis laialt kasutusel.

Tõepoolest, senini on siin ravi võimalused olnud üsna napid, sest pole küllaldast pilti autoimmuunhaiguste tekkemehhanismidest [4]. Kuid tundmata autoantigeenset märklaudmolekuli, s.t. molekuli, mille vastu immuunreaktsioonid tekivad ja mis osaleb otseselt koekahjustuse tekkes, ei ole võimalik asuda haiguse spetsiifilist ravi välja töötama.

Siin on palju kasu olnud ka autoimmuunsusmehhanismide ja -haiguste uuringutest loomadel. On tähelepanuväärne, et ka loomadel tuntud autoimmuunhaiguste antigeenne märklaud on põhiliselt needsamad molekulid, mida on leitud ka inimesel [5].


Haigusega seostuva autoantigeeni uuringud võivad olla üsna vaevanõudvad ja pikaajalised. Kujukas näide on siin autoimmuunse maksahaiguse, primaarse biliaarse tsirroosi teadusuuringud. See on üle kolmekümneaastane õnnestumiste ja ebaõnnede lugu alates esimesest autoantikehade kirjeldusest kuni antikehadega reageeriva autoantigeense molekuli iseloomustamiseni 1987. aastal [2].

Sellest hoolimata määratakse vastavaid diagnostilisi autoantikehi, nagu ka näiteks reumaatiliste haigustega kaasnevaid antikehi, peamiselt kaudse immunofluorestsentstesti abil, sest niisugune analüüs on piisavalt täpne, informatiivne ning suhteliselt odav.

Samas puuduvad meil endiselt ravimid primaarse biliaarse tsirroosi tõhusaks raviks. Praegu kasutusel olevate immuunsüsteemi moduleerivate ravimitega võime vaid autoimmuunset protsessi mõningal määral pidurdada. Nii on ka teiste autoimmuunhaigustega, kus meil on olemas suurepärased diagnostilised võimalused, kuid pole sobivat ravi [2].


Autoimmuunsust diagnoositakse tänapäeval suuremates meditsiinikeskustes ja eeskätt ülikoolide diagnostikakeskustes, kuhu päevas tuuakse autoantikehade uuringuteks sadade haigete vereproove. Praegu ei kujuta ükski arst selliste haiguste nagu luupus, reumatoidartriit, autoimmuunne hemolüütiline aneemia jpt. diagnoosimist ja ravi ette, teadmata autoantikehade testide tulemusi [6].

Autoantikehade uuringud on välja tõrjumas kalleid ja invasiivseid diagnostilisi protseduure. Hea näide on tsöliaakia, kus pärast haiguse patomorfoloogilist diagnoosi ei ole enam ravi tõhususe üle otsustamiseks vaja alati teha peensoole limaskesta morfoloogilist lisauuringut, vaid enamasti piisab ka autoantikehade määramisest. Morfoloogilised uuringud eeldaksid patsiendi sondeerimist, lastel seejuures sageli narkoosi all.

Paraku on veel vähe niisuguseid näiteid, kus autoantikehade testitulemus täiesti välistab kliinilised lisaanalüüsid. Võib arvata, et sadade autoantikehade samaaegne määramine, näiteks vastavate kiipidel põhinevate immuuntestide abil [7], annab meile tulevikus uusi võimalusi tuvastada tõhusamalt autoimmuunhaigusi ja -protsesse. Ühtlasi võimaldaks autoantigeenkiipide rakendamine monitoorida keskkonnategurite mõju immuunsüsteemi reguleerivatele mehhanismidele.


1. Rose, Noel R. 1991. The discovery of thyroid autoimmunity. – Immunology Today 12: 167–169.

2. Rose, Noel R., Mackay Ian R. (eds.) 1998. The Autoimmune Diseases. Academic Press.

3. Uibo, Raivo 1999. Autoimmuunhaiguste tekkemehhanismid ja immunodiagnostika. Eesti Vabariigi Teaduspreemiad. Tallinn: 32–40.

4. Marrack, Philippa et al. 2001. Autoimmune disease: why and when it occurs. – Nature Medicine 7: 899–905.

5. Plotz, Paul H. 2002. The autoantibody repertoire: searching for order. – Nature Reviews Immunology 3: 73–78.

6. Metsküla, Kaja; Uibo, Raivo 2001. Olulised diagnostilised markerid autoimmuunhaiguste määramiseks. – Lege Artis 3: 30–36.

7. Robinson, William H; Steinman, Lawrence; Utz, Paul J. 2002. Proteomics technologies for the study of autoimmune diseases. – Arthritis and Rheumatism 46: 885–893.


Raivo Uibo (1948) on Tartu ülikooli arstiteaduskonna immunoloogiaprofessor. Uurinud autoimmuunsust, autoantikehi, seede- ja endokriinsüsteemi haiguste immunopatoloogiat ja -diagnostikat.



Raivo Uibo
28/11/2012
26/11/2012
05/10/2012
09/07/2012
26/06/2012
26/06/2012
22/05/2012

Loe Uudistajat
E-posti aadress:
Liitun:Lahkun: 
Serverit teenindab EENet